최규서는 숙종 6년(1680) 별시문과에 별과로 급제하여 출사하였다. 경종 1년(1721) 소론이 득세하자 소론의 영수로 우의정이 되었고, 경종 3년(1723)에는 영의정에 올랐다. 별세 후 영조의 묘정에 배향되었는데, 시호는 ‘충정(忠貞)’이다. 강화 양도면 하일리에 수운헌(睡雲軒)이라는 집을 짓고 살았다.